2022年9月27日，再鼎医药与美国Seagen公司合作，引进了一款新药Tivdak，再鼎将获得Tivdak在大中华区的开发和商业化权益。

Tivdak （普通药名：Tisotumab Vedotin）是一个ADC药物，用于治疗在化疗中或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者，于2021年9月20日被FDA加速批准， 已经在美国上市。

支持Tivdak获批的临床证据，来自二期临床研究（innovaTV204）。复发或有转移的晚期宫颈癌患者经Tivdak治疗后， 客观缓解率ORR达到24%，其中完全缓解率7%，中位持续缓解时间为8.3个月，平均无进展生存期为4.2个月，平均总生存期为12.1个月[1]。

特别需要指出的是，使用Tivdak治疗的宫颈癌患者，都是经一线治疗失败的晚期患者。根据2022年的NCCN子宫颈癌指南，对于这些患者，目前有效的药物和治疗方案还十分有限。

根据世界卫生组织Globocan的数据，中国每年新增11万宫颈癌患者，有近6万宫颈癌患者去世[2]。宫颈癌的死亡率，主要由晚期患者所贡献，对于FIGO分期为4期的患者，即便接受了治疗，5年生存率也只有15%～24%[3]。相比之下，FIGO 1期的早期患者，5年生存率可以达到75%～95%。这一方面表明了“早发现、早治疗”的重要性，另方面也说明晚期宫颈癌的治疗并不理想，急需新的药物。

Seagen公司是制造ADC药物的专业户，其核心技术就是将“抗体与药物相连”，研发的药物基本都是ADC。

什么是ADC呢？ADC英文全名是“Antibody Drug Conjugate”，顾名思义，就是通过一个连接子，将小分子细胞毒性药物挂在单克隆抗体分子上。单克隆抗体又简称单抗。

如果说目前最火的疫苗是新冠疫苗，那么现在抗癌药物中大热的就是ADC。但是，新冠疫苗都是为了预防新冠病毒感染及所引发的重症，但 ADC却大不一样，不同的ADC药物，使用的单抗各不相同，外挂的化疗药物也可能不同。因为单抗不同，ADC药物所针对的癌症种类和适应证就会大不一样。

Tivdak使用的单抗为组织因子（TF）单抗。以组织因子为靶点的ADC，目前所批准成药的只有Tivdak，虽然还有两个公司也在研发类似的产品，但目前也仅仅只是刚开始1期临床研究。因此，Tivdak可能将有数年的先发优势。

                        图：Tivdak（图片来自Tivdak官方网站）

对于ADC药物，其实可以这样简单地理解：ADC药物就像一个有GPS导航的导弹，其中的单抗分子就是导航器，外挂的小分子毒性药物就是炸药。通过特殊链接子将炸药挂在导航器上，导弹就能定向爆破癌细胞。

阿基米德说过，“给我一个支点，我可以撬动地球！” 这句话有点夸张，但如果套用来形容组织因子在凝血中的作用，却非常合适。

给我一个组织因子，我可以堵住流血的伤口！如果一个组织因子不够，那就来两个。

组织因子 (TF) 是个跨膜糖蛋白，它实际上是一个凝血因子，其主要功能是激活凝血系统的级联放大机制，导致血小板形成血块，堵住流血的伤口。

图：组织因子蛋白序列 (来自文献[4])

可以这样说，组织因子对于创伤、流血很重要。但不幸的是，在一些病理情况下，也会产生不必要的组织因子，所导致的血栓会堵住血管。

更不幸的是，肿瘤细胞往往喜欢大量表达组织因子，以便利用凝血系统的级联放大机制，在癌细胞表面包裹大量的纤维蛋白。通过这个骚操作，癌细胞就可以混进微脉管系统（microvasculature），随着血管进行转移。同时，组织因子也能激活癌细胞上的一些特殊蛋白，刺激癌细胞生长[5]。

癌细胞身上挂着太多的组织因子，也会脱落下来， 释放到血循环中，形成血栓，导致血管栓塞。与普通人群相比，癌症患者的静脉血栓栓塞 VTE 风险增加了5 到 7 倍 [6]。

血栓形成是癌症患者的常见并发症，在病情恶化之后，血管栓塞就是患者去世的第二大原因[7]。

既然癌细胞利用组织因子干一些损人利己的事，组织因子（TF）也就成为癌症治疗的靶点。

要将一个单抗作为药物用于治疗患者， 必须把单抗的蛋白序列人源化，否则，在注射入人体之后，单抗会被免疫系统视为异己而排斥，不但药物浓度快速下降，还会引发不利于患者的免疫副作用。

如今，人源化已经不是问题，人源化单抗可以常规制造。但对于组织因子，却不能随随便便找来一个单抗就用。

由于组织因子对人体正常的凝血功能很重要，如果给患者使用的单抗抑制了正常的凝血功能，就可能带来不必要的副作用。即便药物能把患者体内的癌细胞都杀死，患者却可能因此发生大出血。

所以，单抗必须得经过海选，而Tivdak所使用的组织因子单抗，也正是这么一波海选操作[8]。经过筛选之后，研究者才找到了一款心仪的组织因子抗体，最初的代号是TF-011。

但是，如果仅仅使用这个抗体治疗，动物试验显示出来的抗癌活性非常有限。丹麦的Genmab公司开发出TF-011之后，选择与ADC专业户Seagen合作，使用Seagen的ADC技术制造出Tivdak。在完成了1期临床试验之后，Seagen于2017年选择与Genmab联合推进Tivdak的临床研究，50:50平摊开发费用。

图：裸的TF抗体在动物模型中抗癌活性不理想（文献[8]，肿瘤模型为HPAF-II；TF-011, TF-098, TF-111)都是TF抗体，TF -011 最终用于合成ADC）

不由得感慨一下，癌症患者无国界，抗癌药物也无国界。如果国际间的合作更容易一些，抗癌药物就会多很多。

ADC上所挂的“炸弹”，一般是个小分子细胞毒性药物，对癌细胞有强大的杀伤力。

研究者比较了两个非常类似的小分子细胞毒性药物MMAE (monomethyl auristatin E)和MMAF（monomethyl auristatin F），发现抗体外挂MMAE的效果更佳 [8]。

MMAE是奥瑞他汀（auristatin ）的衍生物，是一种“微管抑制剂”，与细胞内的微管蛋白结合之后，能抑制微管蛋白聚合，从而影响细胞的生长周期，导致癌细胞凋亡。

外挂了MMAE的组织因子抗体，在动物实验中也显示了极其明显抗癌效果，这是裸抗体无法望其项背的。

图：TF-ADC在动物模型中 抗癌活性（文献[8]，肿瘤模型为HPAF-II，TF -011 –MMAE即最终的Tivdak）

连接抗体和MMAE的，是一个可以被蛋白酶切断的链接子。筛选过程中的实验表明，抗组织因子抗体TF－011不但能够以很高的亲和力结合到组织因子上，在结合之后，还能被细胞内吞到细胞内。之后，链接子在细胞内被蛋白酶裂解，释放出MMAE，有效地杀死癌细胞。

作为小分子细胞毒性药物，MMAE的杀伤力太大，如果直接注射使用，将会伤及无辜，让正常的细胞也会受到伤害。外挂到抗体之上，MMAE就会定向到癌细胞，并且由于“内吞”和“裂解释放”机制，MMAE等于是钻到癌细胞里“内爆”，极大地减少了误伤。

当然，仅仅通过理论和动物实验，是无法确认一个药物的临床证据的。Tivdak也正是通过了临床试验，显示出治疗效果，才获得了FDA的批准。

由于组织因子也会在一些正常的细胞表面表达，这些细胞也不可避免地会受到ADC“轰炸”，导致副作用的出现。

药物多少都会有副作用，这是一个无可奈何的现实，而癌症患者选择一个药物，也不是因为药物绝对安全，只是疗效的获益整体上超过了副作用带来的伤害。

在临床试验中，55% 接受了 Tivdak 治疗的宫颈癌患者都会发生眼部不良反应，但是极大多数不良反应都是轻微的，只有3.8%的患者眼部不良反应比较严重，是 3 级以上。[1]

对于眼部的不良反应，是可以通过药物来控制的。在Tivdak的官方网站上，对眼部的不良反应有详细的介绍，并建议患者在治疗前先进行眼科检查，每次使用Tivdak治疗之前，在医生的指导下，使用合理的药物进行眼部健康管理，减少不良反应的发生 ［9］。

需要指出的是，Tivdak可能不仅仅可以用来治疗宫颈癌。由于很多种癌细胞都高表达组织因子，未来Tivdak可能可以用于治疗其他癌症。但是，在现实和未来之间，还隔着需要完成的临床试验。

目前美国FDA加速批准的Tivdak适应症为治疗2线及以上转移／复发型宫颈癌患者，针对这个适应症的全球确证性研究（3期临床）正在进行中。另外也正在进行针对转移／复发型宫颈癌的1线治疗，也有针对其他复发／耐药性转移型实体瘤的治疗。

虽然Tivdak尚未在国内获得批准，但由于再鼎已经获得大中华区的商业授权，预期将大大加快这款药物在中国所必需的临床研究，促进药物在国内的获批，尽早惠及宫颈癌及其他癌症患者。

参考文献：

[1] R. L. Coleman, D. Lorusso, C. Gennigens, A. González-Martín, L. Randall, D. Cibula, et al., "Efficacy and safety of tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer (innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study," The Lancet Oncology, vol. 22, pp. 609-619, 2021.

[2] https://gco.iarc.fr.

[3] J. D. Wright, K. Matsuo, Y. Huang, A. I. Tergas, J. Y. Hou, F. Khoury-Collado, et al., "Prognostic Performance of the 2018 International Federation of Gynecology and Obstetrics Cervical Cancer Staging Guidelines," Obstetrics & Gynecology, vol. 134, 2019.

[4] D. Unruh and C. Horbinski, "Beyond thrombosis: the impact of tissue factor signaling in cancer," Journal of Hematology & Oncology, vol. 13, p. 93, 2020/07/14 2020.

[5] R. S. Kasthuri, M. B. Taubman, and N. Mackman, "Role of Tissue Factor in Cancer," Journal of Clinical Oncology, vol. 27, pp. 4834-4838, 2009/10/10 2009.

[6] N. B. Abdol Razak, G. Jones, M. Bhandari, M. C. Berndt, and P. Metharom. (2018, Cancer-Associated Thrombosis: An Overview of Mechanisms, Risk Factors, and Treatment. Cancers 10(10).

[7] A. A. Khorana, C. W. Francis, E. Culakova, N. M. Kuderer, and G. H. Lyman, "Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy," Journal of Thrombosis and Haemostasis, vol. 5, pp. 632-634, 2007/03/01 2007.

[8] E. C. W. Breij, B. E. C. G. de Goeij, S. Verploegen, D. H. Schuurhuis, A. Amirkhosravi, J. Francis, et al., "An Antibody–Drug Conjugate That Targets Tissue Factor Exhibits Potent Therapeutic Activity against a Broad Range of Solid Tumors," Cancer Research, vol. 74, pp. 1214-1226, 2014.

[9] https://www.tivdakhcp.com/

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”，著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）